Mikroglija koja štiti mozak: atlas 1.607 ljudskih mozgova

Podtip mikroglije koji se širi kako Alchajmerova bolest napreduje izgleda da brani moždano tkivo, a ne da ga oštećuje. To pokazuje atlas imunskih ćelija ljudskog mozga koji je tim Ikan medicinskog fakulteta Maunt Sinaj u Njujorku objavio 11. avgusta u časopisu Nature Genetics, sastavljen od 832.505 ćelija uzetih iz prefrontalnog korteksa 1.607 donora.

Mikroglija su stalne imunske ćelije mozga. Uz njih je tim posmatrao i perivaskularne makrofage, ćelije koje podešavaju imunski odgovor oko krvnih sudova. Da imunski sistem mozga učestvuje u Alchajmerovoj bolesti znalo se i ranije, pre svega zato što nasledne varijante u imunskim genima TREM2 i APOE podižu rizik od bolesti. Ono što se nije znalo je kako se te ćelije menjaju dok bolest odmiče, jer za takav uvid treba mnogo mozgova, a ne nekoliko desetina.

Kako je atlas napravljen

Materijal su činila dva skupa podataka o istom delu mozga, dorzolateralnom prefrontalnom korteksu. Prvi je obuhvatio 137 donora i 543.012 ćelija izdvojenih iz svežeg obdukcijskog tkiva, drugi 1.470 donora i 289.493 ćelijska jedra iz zamrznutog tkiva. Donori pokrivaju raspon od mlađih do najstarijih i različite stepene Alchajmerove patologije, od mozgova bez promena do uznapredovalih slučajeva.

Iz tog materijala izdvojeno je 13 transkripciono različitih podtipova mijeloidnih ćelija, svrstanih u 6 podklasa. Podela ne ide po izgledu ćelije nego po tome koje gene ćelija u datom trenutku čita, pa ista mikroglija u dva stanja ulazi u dva podtipa.

Šta radi podtip sa pojačanim GPNMB

Jedan podtip mikroglije, sa pojačanom ekspresijom gena GPNMB, postaje sve brojniji kako patologija napreduje. Umesto da doprinosi oštećenju, taj podtip pojačano guta i uklanja štetni materijal iz tkiva. Isti podtip pokazao se obogaćenim poligenim rizikom za Alchajmerovu bolest, dakle nalazi se tačno tamo gde se genetski rizik i sabira.

Kao regulator koji ćeliju drži u tom stanju identifikovan je MITF, a sam efekat zavisi od signalizacije preko TREM2. Sa napredovanjem bolesti povezani su i signalni parovi APOE i SORL1, te APOE i TREM2. Zaključci su proveravani i na ljudskom tkivu i na mišjim modelima.

Prvi i dopisni autor rada je Donghun Li, docent genetike i genomskih nauka i psihijatrije na Ikan medicinskom fakultetu Maunt Sinaj. Rad su nadgledali Džon F. Fulard i Panos Rusos.

Naša studija daje do sada najjasniju sliku toga kako se imunske ćelije mozga prilagođavaju tokom starenja i Alchajmerove bolesti.

Li je u saopštenju bolnice Maunt Sinaj objasnio i zbog čega tim veruje da nalaz ima praktičnu vrednost.

Time što smo identifikovali konkretne imunske ćelije koje izgleda štite mozak, i molekularne signale na koje se one oslanjaju, otkrili smo potencijalne nove mete za terapije usmerene na usporavanje napredovanja Alchajmerove bolesti.

Podaci nisu ostali u laboratoriji. Profili pojedinačnih ćelija, klinički metapodaci i rezultati analiza dostupni su preko portala AD Knowledge Portal i pregledača CELLxGENE, a kod za obradu postavljen je na GitHub i Zenodo, pa drugi timovi mogu da ponove analizu na istom materijalu.

Šta ovo ne dokazuje

Atlas je snimak stanja, ne film. Tkivo je uzeto posle smrti, iz svakog mozga jednom, pa se promene kroz vreme rekonstruišu poređenjem donora u različitim fazama bolesti, a ne praćenjem iste osobe. Zbog toga se zaštitna uloga ovog podtipa mikroglije zasad opisuje kao povezanost sa sporijim napredovanjem patologije, uz eksperimentalnu potvrdu na mišjim modelima, a ne kao dokazan uzrok kod ljudi.

Saopštenje ne navodi nijedno kliničko ispitivanje, niti lek koji bi ciljao put TREM2, MITF i GPNMB. Nova meta je meta, ne terapija, a put od genomskog atlasa do primenljivog leka meri se godinama. Ono što se iz ovog rada može reći jeste da mozak u Alchajmerovoj bolesti ima sopstvenu odbranu koja jača kako bolest odmiče, i da se sada zna koje ćelije je čine.